▎药明康德/报导
昨日，有名学术期刊《细胞》出书了名为《Cancer:TheRoadAhead》的癌症特刊，从多个角度引见了几代卓绝世物学家与临床大夫在对立癌症中的竭力。本期特刊中，陈竺陈赛娟这对师出同门的院士鸳侣应邀撰写长文，回想了将三氧化二砷（俗称砒霜）变成良药的坎坷故事。
▲本文来自《细胞》的癌症特刊（图片原因：《细胞》）
故事的本原是年美国血液学会（AmericanSocietyofHematology，ASH）的一封邮件。邮件中，ASH主席CharlesAbrams博士道贺陈竺院士荣获美国欧尼斯特·博特勒大奖，以表扬他与合营者HuguesdeThé老师在调节急性早幼粒细胞白血病（acutepromyelocyticleukemia，APL）上做出的卓绝孝敬。这封邮件让陈竺陈赛娟夫妻料到了20多年前的一场ASH年会。在会议上，陈竺院士做了一场晃荡寰球的汇报，引见了怎样将三氧化二砷变化为了调节APL的良药。
大部份人很难将这两者关连起来。妇孺皆知，三氧化二砷是一种毒药。从生物学机理上讲，它与很多酶的巯基有着很高的亲和力，这会抵制这些酶的性能，形成一系列无益的终归。它怎样就成良药了呢？
华夏很早之前就有“以毒攻毒”的哲学心思：《黄帝内经》中曾纪录了用砷剂调节周期性发烧的病例，葛洪在《抱朴子》里纪录了用雄黄（四硫化四砷）做为消毒剂的史册，孙思邈用含有砷剂的复方调节过疟疾，李时珍也在《本草大纲》里提到用砷剂调节多种疾病的办法。纵然这些办法没有通过科学的试验，但却彷佛青蒿素的研发个别，给探索人员供应了新的灵感与思绪。在七十年月，哈尔滨病院的韩太云药师外传了一种民间丹方——这类用三氧化二砷、氯化亚汞和蟾蜍毒液制成的丹方对某些特定的癌症患者形成了些许疗效。他的共事张亭栋老师进一步寻求了这个丹方的成效，并发觉它能潜在调节髓细胞白血病患者。但由于三氧化二砷在此中的影响机制不明，这款丹方并没有获得大范围推行。
时光翻到了八十年月。在上海血液学探索所，王振义老师在APL的调节畛域做出了急迫攻破。APL是急性骨髓性白血病的一种，占整体病例数的约10%。纵然比例不高，但它的病征极其阴险，一度是致死率最高的白血病。这是由于大批白细胞在发育的进程中停止在“早幼粒细胞”阶段，谢绝长大。它们会在体内恣意释放有毒颗粒，形成严峻出血，以至患者殒命。在王振义老师的课题组，还在攻读硕士学位的陈竺与陈赛娟与其余科学家一路，做出了急迫的孝敬——他们发觉全反式维甲酸（ATRA）能让早幼粒细胞从头最先发育，成为老练粒细胞。他们也阐述了APL的病发机理和ATRA的分子生物学影响机制。在ATRA的调节下，患者的全面缓和率高达90%。这是人类初度运用细胞分裂的观点调节白血病。
▲陈竺陈赛娟夫妻在上海血液学探索所（图片原因：《细胞》）
但是题目并没有全面束缚。纵然患者的病症获得了极好的缓和，大概有一半接纳了ATRA与化疗的患者浮现了复发。更为悲惨的是，这些患者对ATRA调节浮现了耐受。是以，咱们需求一种崭新的办法，对他们停止调节。
年，哈尔滨与上海的两段故事形成了交加。在一次会议上，陈赛娟博士外传了哈尔滨医科大学用三氧化二砷调节白血病的故事，并为之深深吸引。她迎刃而解地料到，三氧化二砷大概能为那些对ATRA形成耐受的患者带来新的调节计划。纵然听上去不成思议，但陈竺博士多年“光足大夫”的直观通知他这也许是个可行的计谋。琢磨到三氧化二砷的潜在毒性，想试验这一疗法的唯独路径，即是用严峻的科学办法，阐述它的机制，并解释它的疗效。因而，陈竺陈赛娟鸳侣与张亭栋老师张开了合营，系统探索起三氧化二砷在APL调节进程中的细胞与分子生物学机理。
此中劳累一言难尽，但他们却发觉了一个极其乐趣的表象——三氧化二砷可以靶向合并卵白PML-RARα，进而促进APL细胞分裂老练，并让它们产生凋亡。PML-RARα是APL特有的致癌基因。用此刻的术语说，三氧化二砷很有也许是一种精确的靶向疗法。随后，三氧化二砷的一切影响机制被进一步阐述——陈竺陈赛娟鸳侣发觉完联合位点、PML-RARα在与三氧化二砷联合后产生的组织变动、下游卵白怎样产生降解、以及后续的白血病细胞分裂与凋亡。这一系列探索为三氧化二砷的临床实验摊平了道路。
▲陈竺陈赛娟夫妻在巴黎接纳博士锻炼（图片原因：《细胞》）
年，这项临床实验正式启动。探索人员招募了10名在ATRA与化疗调节后浮现复发的APL患者，并用三氧化二砷停止第二轮调节。在这10名患者中，9名浮现了全面缓和。更为急迫的是，探索人员讲明，三氧化二砷在药代动力学上显得平安。随后，探索人员又将调节目标转为了新经诊断的初治患者。在接下来的三年里，陈竺陈赛娟鸳侣发觉，三氧化二砷能为初治患者带来超出70%的全面缓和率，对复发患者的缓和率更是超出了85%。哄骗PML-RARα做为生物标识物，患者的缓和也在分子层面获得了确认。
年8月，华夏国度食物方剂监视治理局答应三氧化二砷用于急性早幼粒细胞白血病的调节。
但是缓和是一回事，肃除是另一回事。在多年的临床回访后，陈竺陈赛娟夫妻又发觉，纵然在一些病例中，做为简单疗法的三氧化二砷能让患者生计期相对更久，但依然有很大比例的患者会终究浮现复发。就像ATRA同样，三氧化二砷还不是束缚APL的全能药。那末，将ATRA与三氧化二砷两种药物停止连合调节，会产生甚么呢？
与法国的合营者一路，陈竺陈赛娟夫妻发觉，ATRA能消沉转录的抵制水准，进而在基因层面调控白血病。而三氧化二砷则能调控卵白网络。这两层不同的调控机理能从不同角度靶向PML-RARα这个合并卵白——三氧化二砷靶向了PML，而ATRA能靶向RARα。
在新理论的援助下，探索人员在年又启动了一项崭新的临床实验，试验ATRA与三氧化二砷组合，做为一线疗法的潜力。这一实验成效了奇效。接纳组合疗法的患者，5年无复产生计率高达94.8%，浮现全面缓和的患者整体生计率更是高达97.4%。后续一项多核心的大型临床实验招募了名早先确诊的APL患者，而他们的5年无疾病生计率超出了90%。这一名胜般的协同反响获得了寰球血液学家与肿瘤学家确实认。
年，美国国度归纳癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork）将三氧化二砷与ATRA的组合疗法定为APL的一线疗法。
回想科研生计，陈竺陈赛娟夫妻以为，他们从东方与西方的聪敏中两重收益。华夏的哲学让他们用辩证的角度对待题目，从一款毒药身上发觉了潜在的药用价钱；而西方的科学锻炼、当代的解析才力与手艺也让他们得以一探病魔的每一步意向，阐述药物的影响机理。
陈竺陈赛娟鸳侣在文中的末了提到：“以毒攻毒绝非易事，但一旦你认用心真地做对的事，把事做好，就可以得到最为激荡民心的成绩——扭转性命。”
参考材料：
[1]PoisoningtheDevil
[2]陈竺：砒霜“以毒攻毒”警示治愈白血病的办法
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