昨日，着名学术期刊《细胞》出书了名为《Cancer:TheRoadAhead》的癌症特刊，从多个角度讲解了几代杰诞生物学家与临床医师在对立癌症中的勉力。本期特刊中，陈竺陈赛娟这对师出同门的院士佳偶应邀撰写长文，回想了将三氧化二砷（俗称砒霜）变成良药的坎坷故事。
本文来自《细胞》的癌症特刊。图片泉源：《细胞》
故事的本原是年美国血液学会（AmericanSocietyofHematology，ASH）的一封邮件。邮件中，ASH主席CharlesAbrams博士祝福陈竺院士荣获美国欧尼斯特·博特勒大奖，以表扬他与合营者HuguesdeThé传授在诊疗急性早幼粒细胞白血病（acutepromyelocyticleukemia，APL）上做出的不凡孝敬。这封邮件让陈竺陈赛娟夫妻料到了20多年前的一场ASH年会。在会议上，陈竺院士做了一场晃荡寰球的汇报，讲解了怎样将三氧化二砷转折为了诊疗APL的良药。
大部份人很难将这两者联络起来。了如指掌，三氧化二砷是一种毒药。从生物学机理上讲，它与很多酶的巯基有着很高的亲和力，这会统制这些酶的性能，形成一系列无益的成果。它怎样就成良药了呢？
华夏很早夙昔就有“以毒攻毒”的哲学头脑：《黄帝内经》中曾记录了用砷剂诊疗周期性发烧的病例，葛洪在《抱朴子》里纪录了用雄黄（四硫化四砷）做为消毒剂的史书，孙思邈用含有砷剂的复方诊疗过疟疾，李时珍也在《本草大纲》里提到用砷剂诊疗多种疾病的法子。即便这些法子没有颠末科学的测验，但却彷佛青蒿素的研发通常，给研讨人员供给了新的灵感与思绪。在七十岁月，哈尔滨病院的韩太云药师据说了一种民间药方——这类用三氧化二砷、氯化亚汞和蟾蜍毒液制成的药方对某些特定的癌症患者形成了些许疗效。他的共事张亭栋传授进一步谋求了这个药方的成果，并觉察它能潜在诊疗髓细胞白血病患者。但由于三氧化二砷在此中的效用机制不明，这款药方并没有获得大范围推行。
时候翻到了八十岁月。在上海血液学研讨所，王振义传授在APL的诊疗周围做出了要紧打破。APL是急性骨髓性白血病的一种，占整个病例数的约10%。即便比例不高，但它的病征极其阴险，一度是致死率最高的白血病。这是由于洪量白细胞在发育的流程中停顿在“早幼粒细胞”阶段，反对长大。它们会在体内任意释放有毒颗粒，形成严峻出血，致使患者亡故。在王振义传授的课题组，还在攻读硕士学位的陈竺与陈赛娟与其余科学家一起，做出了要紧的孝敬——他们觉察全反式维甲酸（ATRA）能让早幼粒细胞从新起头发育，成为老练粒细胞。他们也阐述了APL的病发机理和ATRA的分子生物学效用机制。在ATRA的诊疗下，患者的齐备缓和率高达90%。这是人类初度运用细胞分裂的观点诊疗白血病。
陈竺陈赛娟夫妻在上海血液学研讨所。图片泉源：《细胞》
但是题目并没有齐备办理。即便患者的病症获得了极好的缓和，约莫有一半采纳了ATRA与化疗的患者浮现了复发。更为悲惨的是，这些患者对ATRA诊疗浮现了耐受。因而，咱们须要一种崭新的法子，对他们举办诊疗。
年，哈尔滨与上海的两段故事形成了交加。在一次会议上，陈赛娟博士据说了哈尔滨医科大学用三氧化二砷诊疗白血病的故事，并为之深深吸引。她迎刃而解地料到，三氧化二砷兴许能为那些对ATRA形成耐受的患者带来新的诊疗计划。即便听上去不成思议，但陈竺博士多年“光足医师”的直观通知他这兴许是个可行的计谋。思虑到三氧化二砷的潜在毒性，想测验这一疗法的仅有道路，便是用严刻的科学法子，阐述它的机制，并解释它的疗效。因而，陈竺陈赛娟佳偶与张亭栋传授张开了合营，系统研讨起三氧化二砷在APL诊疗流程中的细胞与分子生物学机理。
此中费力一言难尽，但他们却觉察了一个极其兴趣的局势——三氧化二砷可以靶向合并卵白PML-RARα，进而增进APL细胞分裂老练，并让它们产生凋亡。PML-RARα是APL特有的致癌基因。用目前的术语说，三氧化二砷很有或许是一种精确的靶向疗法。随后，三氧化二砷的一切效用机制被进一步阐述——陈竺陈赛娟佳偶觉察完毕合位点、PML-RARα在与三氧化二砷分离后产生的布局改变、下游卵白怎样产生降解、以及后续的白血病细胞分裂与凋亡。这一系列研讨为三氧化二砷的临床实验摊平了道路。
陈竺陈赛娟夫妻在巴黎采纳博士练习。图片泉源：《细胞》
年，这项临床实验正式启动。研讨人员招募了10名在ATRA与化疗诊疗后浮现复发的APL患者，并用三氧化二砷举办第二轮诊疗。在这10名患者中，9名浮现了齐备缓和。更为要紧的是，研讨人员讲明，三氧化二砷在药代动力学上显得平安。随后，研讨人员又将诊疗目标转为了新经诊断的初治患者。在接下来的三年里，陈竺陈赛娟佳偶觉察，三氧化二砷能为初治患者带来超出70%的齐备缓和率，对复发患者的缓和率更是超出了85%。行使PML-RARα做为生物标识物，患者的缓和也在分子层面获得了确认。
年8月，华夏国度食物方剂监视治理局允许三氧化二砷用于急性早幼粒细胞白血病的诊疗。
但是缓和是一回事，消除是另一回事。在多年的临床回访后，陈竺陈赛娟夫妻又觉察，即便在一些病例中，做为简单疗法的三氧化二砷能让患者生计期相对更久，但依然有很大比例的患者会终究浮现复发。就像ATRA相同，三氧化二砷还不是办理APL的全能药。那末，将ATRA与三氧化二砷两种药物举办团结诊疗，会产生甚么呢？
与法国的合营者一起，陈竺陈赛娟夫妻觉察，ATRA能低沉转录的统制水准，进而在基因层面调控白血病。而三氧化二砷则能调控卵白网络。这两层不同的调控机理能从不同角度靶向PML-RARα这个合并卵白——三氧化二砷靶向了PML，而ATRA能靶向RARα。
在新理论的援助下，研讨人员在年又启动了一项崭新的临床实验，测验ATRA与三氧化二砷组合，做为一线疗法的潜力。这一实验劳绩了奇效。采纳组合疗法的患者，5年无复产生计率高达94.8%，浮现齐备缓和的患者整体生计率更是高达97.4%。后续一项多重心的大型临床实验招募了名早先确诊的APL患者，而他们的5年无疾病生计率超出了90%。这一古迹般的协同反映获得了寰球血液学家与肿瘤学家确实认。
年，美国国度归纳癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork）将三氧化二砷与ATRA的组合疗法定为APL的一线疗法。
回想科研生计，陈竺陈赛娟夫妻觉得，他们从东方与西方的伶俐中两重收益。华夏的哲学让他们用辩证的角度对待题目，从一款毒药身上觉察了潜在的药用代价；而西方的科学练习、当代的解析手腕与本领也让他们得以一探病魔的每一步意向，阐述药物的效用机理。
陈竺陈赛娟佳偶在文中的结尾提到：“以毒攻毒绝非易事，但一旦你认用心真地做对的事，把事做好，就可以得到最为激荡民心的成果——抢救性命。”
排版：Sol_阳阳
参考质料：
[1]PoisoningtheDevil
[2]陈竺：砒霜“以毒攻毒”警示治愈白血病的法子
科学人问答
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