指日，著名学术期刊《细胞》出书了名为《Cancer:TheRoadAhead》的癌症特刊，从多个角度引见了几代卓异世物学家与临床医师在对立癌症中的发奋。本期特刊中，上海交通大病院陈竺、陈赛娟这对师出同门的院士配偶应邀撰写长文，回想了将三氧化二砷（俗称砒霜）变成良药的蜿蜒故事。
▲本文来自《细胞》的癌症特刊（图片起源：《细胞》）
故事的发源是年美国血液学会（AmericanSocietyofHematology，ASH）的一封邮件。邮件中，ASH主席CharlesAbrams博士祝愿陈竺院士荣获美国欧尼斯特·博特勒大奖，以表扬他与配合者HuguesdeThé老师在诊疗急性早幼粒细胞白血病（acutepromyelocyticleukemia，APL）上做出的卓异进献。这封邮件让陈竺陈赛娟匹俦料到了20多年前的一场ASH年会。在会议上，陈竺院士做了一场震撼寰球的汇报，引见了何如将三氧化二砷变化为了诊疗APL的良药。
大部份人很难将这两者接洽起来。一目了然，三氧化二砷是一种毒药。从生物学机理上讲，它与很多酶的巯基有着很高的亲和力，这会抵制这些酶的功用，形成一系列无益的终归。它怎样就成良药了呢？
华夏很早往日就有“以毒攻毒”的哲学头脑：《黄帝内经》中曾记录了用砷剂诊疗周期性发烧的病例，葛洪在《抱朴子》里纪录了用雄黄（四硫化四砷）做为消毒剂的史籍，孙思邈用含有砷剂的复方诊疗过疟疾，李时珍也在《本草提纲》里提到用砷剂诊疗多种疾病的法子。纵然这些法子没有通过科学的测验，但却恰似青蒿素的研发正常，给钻研人员供给了新的灵感与思绪。在七十年头，哈尔滨病院的韩太云药师据说了一种民间药方——这类用三氧化二砷、氯化亚汞和蟾蜍毒液制成的药方对某些特定的癌症患者形成了些许疗效。他的共事张亭栋老师进一步谋求了这个药方的成就，并觉察它能潜在诊疗髓细胞白血病患者。但由于三氧化二砷在此中的效用机制不明，这款药方并没有获得大范围推行。
功夫翻到了八十年头。在上海血液学钻研所，王振义老师在APL的诊疗畛域做出了重大打破。APL是急性骨髓性白血病的一种，占周密病例数的约10%。纵然比例不高，但它的病症极其险恶，一度是致死率最高的白血病。这是由于大批白细胞在发育的历程中停顿在“早幼粒细胞”阶段，谢绝长大。它们会在体内任意释放有毒颗粒，形成严峻出血，以至患者亡故。在王振义老师的课题组，还在攻读硕士学位的陈竺与陈赛娟与其余科学家一起，做出了重大的进献——他们觉察全反式维甲酸（ATRA）能让早幼粒细胞从新着手发育，成为老练粒细胞。他们也剖析了APL的病发机理和ATRA的分子生物学效用机制。在ATRA的诊疗下，患者的统统缓和率高达90%。这是人类初次运用细胞分裂的观念诊疗白血病。
▲陈竺陈赛娟匹俦在上海血液学钻研所（图片起源：《细胞》）
但是题目并没有统统束缚。纵然患者的病症获得了极好的缓和，大概有一半接收了ATRA与化疗的患者浮现了复发。更为可怜的是，这些患者对ATRA诊疗浮现了耐受。是以，咱们须要一种崭新的法子，对他们停止诊疗。
年，哈尔滨与上海的两段故事形成了交加。在一次会议上，陈赛娟博士据说了哈尔滨医科大学用三氧化二砷诊疗白血病的故事，并为之深深吸引。她瓜熟蒂落地料到，三氧化二砷只怕能为那些对ATRA形成耐受的患者带来新的诊疗计划。纵然听上去不行思议，但陈竺博士多年“光足医师”的直观通告他这只怕是个可行的战术。斟酌到三氧化二砷的潜在毒性，想测验这一疗法的惟一起路，即是用老成的科学法子，剖析它的机制，并证实它的疗效。因而，陈竺陈赛娟配偶与张亭栋老师开展了配合，系统钻研起三氧化二砷在APL诊疗历程中的细胞与分子生物学机理。
此中劳累一言难尽，但他们却觉察了一个极其趣味的形势——三氧化二砷可以靶向合并卵白PML-RARα，进而督促APL细胞分裂老练，并让它们产生凋亡。PML-RARα是APL特有的致癌基因。用如今的术语说，三氧化二砷很有或者是一种精确的靶向疗法。随后，三氧化二砷的周全效用机制被进一步剖析——陈竺陈赛娟配偶觉察收场合位点、PML-RARα在与三氧化二砷联合后产生的组织改变、下游卵白何如产生降解、以及后续的白血病细胞分裂与凋亡。这一系列钻研为三氧化二砷的临床实验摊平了道路。
▲陈竺陈赛娟匹俦在巴黎接收博士锻炼（图片起源：《细胞》）
年，这项临床实验正式启动。钻研人员招募了10名在ATRA与化疗诊疗后浮现复发的APL患者，并用三氧化二砷停止第二轮诊疗。在这10名患者中，9名浮现了统统缓和。更为重大的是，钻研人员声明，三氧化二砷在药代动力学上显得平安。随后，钻研人员又将诊疗目标转为了新经诊断的初治患者。在接下来的三年里，陈竺陈赛娟配偶觉察，三氧化二砷能为初治患者带来超越70%的统统缓和率，对复发患者的缓和率更是超越了85%。欺诈PML-RARα做为生物标识物，患者的缓和也在分子层面获得了确认。
年8月，华夏国度食物方剂监视经管局答应三氧化二砷用于急性早幼粒细胞白血病的诊疗。
但是缓和是一回事，清除是另一回事。在多年的临床回访后，陈竺陈赛娟匹俦又觉察，纵然在一些病例中，做为简单疗法的三氧化二砷能让患者生活期相对更久，但仍旧有很大比例的患者会终究浮现复发。就像ATRA相同，三氧化二砷还不是束缚APL的全能药。那末，将ATRA与三氧化二砷两种药物停止毗连诊疗，会产生甚么呢？
与法国的配合者一起，陈竺陈赛娟匹俦觉察，ATRA能低沉转录的抵制程度，进而在基因层面调控白血病。而三氧化二砷则能调控卵白网络。这两层不同的调控机理能从不同角度靶向PML-RARα这个合并卵白——三氧化二砷靶向了PML，而ATRA能靶向RARα。
在新理论的支撑下，钻研人员在年又启动了一项崭新的临床实验，测验ATRA与三氧化二砷组合，做为一线疗法的潜力。这一实验成绩了奇效。接收组合疗法的患者，5年无复产生活率高达94.8%，浮现统统缓和的患者整体生活率更是高达97.4%。后续一项多重心的大型临床实验招募了名早先确诊的APL患者，而他们的5年无疾病生活率超越了90%。这一奇观般的协同反映获得了寰球血液学家与肿瘤学家确实认。
年，美国国度归纳癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork）将三氧化二砷与ATRA的组合疗法定为APL的一线疗法。
回想科研生存，陈竺陈赛娟匹俦觉得，他们从东方与西方的灵巧中两重收益。华夏的哲学让他们用辩证的角度对待题目，从一款毒药身上觉察了潜在的药用代价；而西方的科学锻炼、当代的剖析本领与本领也让他们得以一探病魔的每一步意向，剖析药物的效用机理。
陈竺、陈赛娟配偶在文中的结尾提到：“以毒攻毒绝非易事，但一旦你认用心真地做对的事，把事做好，就可以获取最为振奋民心的成绩——援救性命。”
参考材料：
[1]PoisoningtheDevil
[2]陈竺：砒霜“以毒攻毒”启迪治愈白血病的法子
起源
BioArt、药明康德